定制的库库对具有抗抑郁活性的5-HT2A受体激动剂

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　　在经验和计算上，筛选超级化学文库以筛选超级磁性化学文库，以发现配体发现。1,2,3,4。努力集中在容易合成的分子上，不可避免地使许多化学型未经探索。在这里，我们研究了基于结构的四氢吡啶虚拟虚拟图书馆的基于结构的对接，这是一个由一般数十亿分子的虚拟库进行采样不佳的脚手架，但非常适合许多AMINEGIC G蛋白偶联受体。使用三个输入，每个输入具有多种可用衍生物，一个锅C -H烷基化，电囊化和还原可提供四氢吡啶核，最多六个位点的衍生化位点5,6,7。将7500万个四氢吡啶的虚拟文库停靠在5-羟色胺5-HT2A受体（5-HT2AR）的模型中，导致了17个初始分子的合成和测试。这些分子中有四个针对5-HT2A或5-HT2B受体具有低微摩尔的活性。基于结构的优化导致5-HT2AR激动剂（R）-69和（R）-70，有效有效浓度值分别为41 nm和110 nm，并且与迷幻的5-HT2AR激动剂不同。冷冻电子显微镜结构分析证实了与5-HT2AR的预测结合模式。这些新激动剂的有利物理特性赋予了高脑渗透性，从而实现了小鼠行为分析。值得注意的是，与经典的5-HT2AR激动剂相比，迷幻活性都没有，而在小鼠模型中都具有有效的抗抑郁活性，并且具有与抗抑郁药（如氟西汀）相同的疗效，如剂量低至1/40的抗抑郁药。将考虑使用定制虚拟库对药理学相关的化学空间进行采样的前景。

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