正常人细胞类型的DNA甲基化图集

微信号：8149027
不接反杀，想去别人群里开挂，开不了不用加。
复制微信号

　　此处描述的人类细胞类型甲基瘤的综合地图集阐明了DNA甲基化原理，并为多种研究以及翻译应用提供了宝贵的资源。　　我们的分析使用了全基因组测序数据，以表明甲基化模式在来自不同个体的同一细胞类型的健康重复中非常相似。个体之间的相似性反映了细胞分化和维持电路的鲁棒性，至少就健康组织而言。涉及表观基因组破坏稳定的病理显然破坏了这些电路，从而导致细胞中从特定的正常细胞类型降低的细胞中产生了更多的甲基化模式。我们预测，即使在癌症（同一主要的解剖部位和组织学类型的癌症中），在甲基化块水平上进行的纯化上皮细胞的比较甲基分析也会显示出比通常假设的个体间变异。　　正如Atlas所证明的那样，每种细胞类型都有一组基因组区域，这些区域在该细胞类型中与其他细胞类型相比是独特的未甲基化，以及与相关细胞类型共享甲基化模式的其他基因组区域。使用细胞型特异性甲基甲基的无监督聚类，我们发现细胞类型的聚类以反映其发育起源而不是表达模式的方式聚类。这提供了DNA甲基化作为祖细胞甲基组的记录的引人入胜的观点，该记录通过戏剧性的发育过渡和此后的数十年来保留在基因组中。我们提出，比较甲基分析将允许重建胎儿结构或细胞类型的部分甲基组的一部分，这与进化生物学中最后一个共同祖先的重建类似。　　绝大多数细胞类型的特异性差甲基化区被一种细胞类型中的脱甲基化。这些区域的染色质通常是高度可访问的，并且在增强子和启动子中发现的是与活性基因调节相关的组蛋白标记。此外，这些基因座富含在该细胞类型中运行的TF结合位点基序。我们设计了一种综合方法，该方法基于距离和基因表达谱，使我们能够突出这些推定增强子区域的潜在靶基因。许多增强子区域与附近的基因相关，这些基因广泛表达，可能反映了多个组织特异性增强子的基因调节。我们的发现与以前的研究一致，该研究表明，基因增强剂35,36,37发生组织特异性的低甲基化。我们的数据驱动的标记鉴定方法与最近以基因为中心的方法14,15互补，该方法使用组织特异性的单细胞RNA测序数据来定义标记基因并识别在靶细胞类型中特异性未甲基化的相邻CPG。最后，我们设计了一个碎片级基因组分析，以鉴定数以万计的未甲基化区域，每种细胞类型，这些区域用基因组特征，DNA可及性，染色质标记和TF结合基序注释，以产生推定增强剂的细胞类型特异性目录。对该地图集的进一步分析将显示并验证每种细胞类型中的完整人类增强剂集。　　相反，我们确定了在一种或两种细胞类型中特异性甲基化的基因组区域，代表了约3％的细胞类型特异性差甲基化区域。这些通常位于CPG岛中，以H3K27me3和Polycomb结合为特征，而该基因座未甲基化为40,41的组织中。这种表观遗传性的抑制性切换先前在癌症和早期发育期间进行了描述41,46，但在特定细胞类型的分化中的作用尚不清楚。这些区域富含CTCF结合位点，这表明DNA甲基化在减弱CTCF的结合中的作用，从而调节了相邻DNA35,36,47的细胞类型特异性，三维组织。　　对于DNA甲基化测序数据，据我们所知，此处描述的地图集是迄今为止最全面的汇编。我们确定了一千多个细胞类型的DNA甲基化区域，这些区域可以用作碎片级分析和通过监测CFDNA对细胞死亡事件进行碎片级分析和鉴定的精确生物标志物。值得注意的是，这些标记区域中的大多数不受450k/Epic Beadchip DNA甲基化阵列的覆盖，并且以前没有被欣赏。为了允许对数组数据的解释，我们提供的替代性集体类型标记限制在Beadchip 450k阵列中包含的CPG站点。同样，我们确定了由RRB和混合捕获面板靶向的区域中细胞类型特异性标记（扩展数据图9和补充表12-17）。如图10所示，阵列适应的地图集允许对胰岛，肺和乳房活检的阵列甲基甲基组进行高分辨率解释，从而突出了以前未介绍的细胞类型的存在为48,49,50。　　地图集缺少许多细胞类型，通常是由于材料的可用性有限。例子包括成骨细胞，胆管细胞，肾上腺的细胞，尿道上皮和造血干细胞。此外，我们没有分开许多感兴趣的亚群，例如，不同类型的神经元或淋巴细胞。该地图集被视为将来将来更新的有益的公开数据库。地图集的分辨率对复合组织产生了定量的理解，并允许人们识别尚未表征的其他细胞类型的缺失的甲基组。我们还承认，由于用于FACS的抗体质量的差异以及它们允许分离细胞类型的程度，分类细胞群的纯度有所不同。但是，即使是ATLA中的最少纯细胞类型（例如，血管内皮细胞的某些制剂，成纤维细胞，SMC和脂肪细胞的某些制剂显示出70-80％的纯度），当平均重复的平均重复性时，对于鉴定差异甲基化区域以及在混合物中的组成区域的介绍时，有用。　　总而言之，我们提出了原代人类细胞类型的全面甲基化地图集，以及一组广泛的细胞类型特异性标记和计算工具，用于混合细胞类型样品的碎片级分析。这些补充了可用于分析阵列数据的大量基于阵列的甲基瘤和反卷积工具。数据共同阐明了DNA甲基化在细胞生物学和基因调节中的作用，并促进了在每种细胞类型中活跃的增强子的鉴定。我们地图集最有希望的效用也许是混合细胞型样品的碎片级反向卷积的潜力，从而使CFDNA起源组织的敏感鉴定在患有癌症患者和其他疾病的血浆中的起源组织18,19,20,20,21,21,28,29,30。

本文来自作者[yjmlxc]投稿，不代表颐居号立场，如若转载，请注明出处：https://yjmlxc.cn/jyan/202506-5212.html