基因改性的猪至人类肝脏移植

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　　异种移植已进入临床研究时代。马里兰大学医学院的研究小组最近在马萨诸塞州综合医院和纽约大学进行了猪至人的心脏移植，最近进行了猪至人类肾脏移植3,4,5,6,7。宾夕法尼亚大学的科学家使用猪肝来治疗肝脏衰竭的脑死人12。当前的研究是为了初步评估猪至人类肝脏异种移植的可行性。遗传修饰和指定的无病原体环境的使用可能阻止了受体中的超急性排斥和潜在的PERV，PCMV或其他猪病毒感染。　　如上所述，进行了异位辅助肝移植。为了确保最佳匹配，在手术前评估了供体和受体中主血管的口径和流动速度。如参考文献中报道，这确保了受体中异种移植物和血液动力学稳定性的足够血液灌注，避免了由血液动力学疾病引起的移植功能障碍，如参考文献中所报道。6。辅助肝移植是肝衰竭个体的理想桥梁治疗，因为当恢复原始肝脏的功能或可用时可用时，去除猪肝脏并重建IVC并不难。我们删除了异种移植物，并在研究结束时重建了IVC，以模拟上述情况。此外，我们的异位辅助肝移植方案直接从下肢的深静脉直接提高了介入溶栓的效率。猪至人心脏异种移植的第一种情况在末端阶段活检中发现了微杆7。同样，当前的研究发现，手术后不久，D-二聚体水平暂时升高（扩展数据图5A）。然后使用及时的溶栓来保持异种移植功能。　　实际上，源性IVC的流量不是生理的。为了实现生理血流动力学，我们必须进行辅助部分矫形肝移植。但是，这将消除一部分原始肝脏，并可能引起潜在的并发症，例如患者的肝功能故障，胆汁泄漏或出血。因为我们的目标是在关键时期协助急性肝衰竭患者，因此无需进行完全符合生理学的移植。只要异种移植物可以在一定时间内提供代谢和凝结功能，则该移植就足够了。在这项研究中，我们使用IVC的血流来提供异种移植，然后成功地回到心脏。在整个研究中，下肢未观察到水肿，表明下肢循环得到了保证。更重要的是，异种移植保持功能，直到完成研究完成，血液动力学仍保持稳定。因此，这项研究中的非生理流程不会引起严重的干扰。　　超急性排斥是临床前模型中异种移植的最关键问题之一。幸运的是，在当前的研究中没有发现过度急性排斥反应的证据。除了编辑糖蛋白α-半乳糖基转移酶1基因外，还使用了一系列免疫抑制剂，他克莫司（FK506）发挥了至关重要的作用。根据我们以前的方案，在这种异种移植的早期阶段，我们以5 mg l -1的浓度（正常上限）使用他克莫司。然而，在术后第2天，注意到他克莫司的血液浓度高，这可能是由于药物代谢的异质性而引起的。我们及时调整了剂量。在该实验的后期，总胆红素的水平升高，这可能与他克莫司的毒性有关。　　是否在诱导免疫抑制过程中使用Rituxan（利妥昔单抗）是我们术前讨论的重点之一。由于基因编辑的巨大优势，体液免疫不再对移植生存产生重大影响。因此，与肝脏异种移植有关的作品的免疫抑制策略19,20。同样，我们在以前的猪到荷尼异种移植术的踪迹中也没有使用rituxan，因为在这些研究中未激活B细胞13。因此，在这项研究中，最初不使用rituxan。当B细胞开始增强时，我们不得不采用Rituxan，以及血浆交换和静脉内免疫球蛋白疗法，从理论上讲，它们可以去除形成的抗体和浆细胞。该试验表明，B细胞的激活可能发生在猪至人类的肝脏异种移植中。在我们可以将Rituxan纳入我们的诱导免疫抑制策略之前，需要进一步研究。　　ALT和AST量的差异是出乎意料的，并且在先前的动物研究中尚未观察到。更有趣的是，在先前的研究中进行的猪至人类心脏移植中检测到了早期阶段的AST峰值6。AST由心肌细胞释放是合理的。这是由在同一时间点观察到的肌酸激酶和肌酐激酶心肌量的早期增加支持的（扩展数据图7E）。因此，应在肝移植的早期阶段评估心肌损伤，并在必要时进行药理学心肌保护。值得注意的是，在第10天，在接受者的原始肝组织中观察到了一些胆汁淤积，这可以解释稍后观察到的胆红素升高。但是，这在异种移植物中不存在。因此，目前的治疗药物对猪肝脏的毒性可能比对人肝脏的毒性略小。　　凝血中的异常是异种移植功能障碍21的主要原因，并且发生在第一个猪至人类心脏异种移植7和以前的猪肝肝脏异种移植术中。但是，在当前情况下没有发生严重的出血或凝结障碍。手术后PT保持相对稳定，APTT在早期阶段瞬时增加，后来下降，PLT在早期阶段瞬时下降，随后增加。与以前的猴子接受者相比，在这个脑死亡的受体中出血疾病和凝血病比较温和，这表明人性化的遗传修饰可能在人类中起作用。由于异位辅助肝移植的优势，我们能够在早期升高D-二聚体后进行干预并防止潜在的PV血栓形成。　　未来的研究将需要在桥接移植物或异种移植的永久放置之间进行选择。尽管异种移植物可以在这项研究中分泌胆汁并产生猪白蛋白，但胆汁和猪白蛋白的产生不可能长期支持人体。因此，如参考文献中所示。17，当前的肝脏异种移植方式可能更适合作为正在等待人肝脏的肝衰竭患者的辅助桥治疗。然而，为未来患者设计有效的原始猪至人类肝脏移植方法将很重要。　　我们承认这项研究的局限性。首先，应接受者的家庭成员的要求，该研究于第10天终止，这使得后期不足以分析长期内异种移植功能的变化。其次，目前，我们只能测量肝脏的基本功能，例如白蛋白的合成和胆汁的分泌。但是，这种独特的猪至人类肝脏异种移植仍然可以提供关键信息，仅动物实验无法提供。

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