灵长类动物肠道皮质的心理导航

　　认知的标志是能够将经验组织成知识的能力，可以灵活地检索以执行新的心理计算。哺乳动物大脑解决此问题的一种方法是建立编码环境中空间，时间和其他抽象关系的认知图1,11,15。在空间环境中，认知图的代表性构建块已经进行了广泛的研究。例如，物理和虚拟导航期间的感官体验可以驱动海马和内嗅皮层（EC）2,3,16,17,18,19的空间选择响应。诸如时间关系的非空间变量9,20,21，value4，社会等级结构10，记忆痕迹22,23,24和抽象刺激5,6,7,8也可能引起反映基本关系结构的神经反应。 　　认知图假设的关键预测是，在没有感觉输入的情况下，大脑可以利用潜在图的结构来执行纯粹的心理计算1,11,25,26。为了测试这个想法，我们为猴子设计了一项心理导航任务（MNAV），在该任务中，他们使用操纵杆以沿指定的启动和目标位置在水平线和目标位置之间的恒定速度移动，并由六个等距的地标打孔，我们称之为地标线（图1A）。起初，两只猴子经过训练，可以使用操纵杆在地标对的子集之间导航，所有地标可看到。随后，所有地标在移动过程中都是看不见的。因此，猴子必须计算并产生无感觉反馈的位移向量。 　　我们首先通过导航到样本任务（NTS）的任务，地标线和操纵杆使用的任务熟悉（扩展数据图1A）。对于每个试验，在固定中央斑点后，向猴子呈现了固定点下方的目标地标，并在固定点上方的地标线下面有一个目标地标。固定点改变了颜色（“ Go”提示）之后，猴子可以将操纵杆偏转，以将整个地标线沿任一方向水平翻译。当固定点上方的地标与下面的目标地标（补充视频1）相匹配时，他们获得了释放操纵杆的奖励。在每次试验中都随机选择开始和目标地标。在执行NTS任务时，猴子在地标相对位置和操纵杆的速度方面获得了经验，这是解决主要MNAV任务所需的两个关键变量。 　　在NTS任务达到标准之后（请参见方法和扩展数据图1b），将猴子引入了MNAV任务（图1A）。MNAV与NTS相似，因为猴子使用操纵杆沿着地标线移动以达到目标。但是，MNAV与NTS不同，在操纵杆偏转之前和发作之后，猴子都无法看到地标线。在操纵杆偏转之前，只能看到固定点上方的开始地标。在操纵杆运动过程中，固定点上方的所有地标都是看不见的。这些修改迫使猴子使用相对地标位置的记忆而不是直接的视觉输入来解决MNAV任务。在操纵杆偏移后，揭示了最接近地标线中心位置的地标，如果与目标地标匹配，则将提供奖励。如果没有，猴子将获得第二个也是最后的机会进行纠正措施并获得较小的奖励（在我们的分析中，我们以第二次尝试将试验视为错误；请参见方法）。这些修改使MNAV成为纯粹的心理导航任务，其中猴子必须在正确的方向上偏转操纵杆，并在没有任何感觉反馈的情况下在地标之间传播正确的持续时间（补充视频2）。猴子学会了执行MNAV（图1B，C）。根据时间距离（幅度）和方向（符号）量化的产生的向量（VP）与分隔起点和目标地标（VA）的实际矢量非常匹配。 　　原则上，MNAV可以通过两种不同的策略来解决。一种策略是将任务视为刺激反应记忆问题，其中30个（6个选择2）对的地标和所需的向量是查找表。这种“无模型”策略不需要猴子学习地标之间的结构化关系。另一种基于“模型”的策略是学习和依靠这种结构来生产向量。后一种策略涉及更复杂的学习，但可以减少内存负载，并在面对新条件时具有灵活性（例如，以前未发现的启动 - 目标对）。为了评估猴子的策略，从一开始，我们将30对分为2个适当平衡（在方向和距离方面）的分离集，15个训练条件和15个持有条件以评估其概括能力（图1D）。我们认为，如果猴子使用无模型的策略，学习训练集将不会赋予解决概括集所需的知识，而无需额外的经验。相比之下，了解结构应立即概括。通过这种范式评估猴子的性能，我们发现它们能够从第一届会议开始就很容易概括（图1E）。这一发现表明，猴子使用有关地标线结构的知识解决了MNAV任务。 　　EC编码空间位移3，对空间和非空间变量响应5,7,17​​，已假设以支持基于向量的路径积分和导航14,27，并接收有关空间地标的感觉输入28。因此，我们假设EC可能在心理导航中起着核心作用。我们在MNAV期间记录了EC中的尖峰活动，并将分析集中在操纵杆运动期间的矢量产生时期（图2）。在这两个猴子中，任务调节的神经元都集中在后EC的一个小区域（扩展数据图1C – E和补充表1和2）。在任务调节神经元的活性谱中很明显三个突出的特征。在某些神经元中，发射速率被瞬态凸起（图2a，b）点点。在其他情况下，触发率根据距离升高并达到不同的水平（图2A）。也有神经元的斜坡和瞬态凸起的组合（图2A）。最后，在许多神经元中，在操纵杆偏移之前，活动有很大增加。 　　考虑到在导航期间地标是看不见的，并且没有提供其他感觉反馈，因此神经元子集中瞬时凸起的存在令人震惊。我们假设凸起是与地标的记忆相对位置相关的内生产生的活性调制。该假设预测，连续颠簸之间的时间应为0.65 s，与地标之间的时间距离相同。为了测试这一预测，我们计算了每个试验的尖峰活动的自相关图（ACG），在试验中平均ACG，并估计与第一侧叶峰相关的时间滞后。如果将ACG的值（表示为周期性指数（PI））高于无效分布平均值的两个标准偏差，我们认为神经元具有周期性活性（参见方法和图2C）。 　　在整个课程中，根据后EC中的记录位点，神经元的比例为0％至45％，总体平均为37％（231/614）和猴子A和M的36％（311/864）。这些百分比与在Dark29的跑步机上跑步机中内侧EC（MEC）中的距离调节细胞的百分比以及在啮齿动物MEC3,30的候选区域的网格细胞（GC）的百分比相当，但比Primates17在Primate 17中报告的GCS的百分比高。值得注意的是，在具有显着PI的神经元之间，峰值滞后在或接近0.65 s，与连续地标之间的时间距离匹配（图2D和扩展数据图2A）。补充分析显示，猴子的眼睛和手（操纵杆）运动中没有这种周期性（图3扩展数据），这表明内源性产生了神经信号，并且与地标线的记忆有关。这一发现提供了令人信服的证据，表明欧共体对地标之间的心理导航所需的时间结构表示。 　　接下来，我们试图检验观察到的周期性与行为有关的假设。该假设的一个预测是，周期性应相对较弱或在心理导航时期内不存在。为了测试这一预测，我们在心理导航时期与试验间隔（ITI）之间的0.65 s时期进行了比较。在心理导航时期，PI明显更强（扩展数据图2B），这表明周期性活动是针对心理导航的。 　　该假设的另一个预测是，周期性活动的逐审变异性应与行为的可变性相对应。我们以三种方式测试了这一预测。首先，我们比较了正确（奖励）和错误（未回报）试验之间的PI。在0.65 s的100毫米窗口内显着周期性的神经元在错误试验期间的PI较低（扩展数据图2C），表明较弱的周期性有助于犯下较大的错误。其次，我们询问操纵杆的抵消时间是否与定期活动的相位滞后相关。为了解决这个问题，我们开发了一项分析，以量化与局部活动峰相对于操纵杆偏移时间相关的阶段（请参阅方法）。操纵杆偏移之前的第一个峰值接近-0.65 s，与通过将随机相移的随机相移到相同的尖峰数据（KS Test，p << 0.0001）所产生的无效分布明显不同（图2E）。我们将此分析扩展到导航时期的早期时间，发现这些分析的中心位于0.65 s的倍数附近（图2E，F和扩展数据图4A，b）。这一发现补充了自相关图分析，并进一步验证了局部峰与地标之间的结构化关系。最后，我们检查了行为可变性和周期性之间的关系，询问靶标是否与任务调节神经元的周期性增加（或减少）的周期性有关。为了解决这个问题，我们汇总了与相同所需的矢量位移相关的奖励试验，并根据猴子产生的矢量幅度对其进行了排序，并比较了顶部和底部尖端之间的平均周期性。我们发现，与底部的三分线相比 表明周期性的波动可能导致行为变异性（扩展数据图4C，d）。这些结果共同建立了EC中的周期性与心理导航之间的紧密联系，这表明在EC中神经元的触发瞬态颠簸帮助猴子跟踪了它们在地标线上的位置。 　　MNAV期间EC反应的另一个共同特征是渐变活性。坡道活动长期以来一直与时机31,32,33,34相关。通常，坡道的三个方面可以编码目标时间间隔：坡道的初始状态，斜率和最终状态。因此，我们表征了在EC人群中坡道活动的编码特性。我们首先将分析与偏移编码分析（图3A）。使用线性回归，我们量化了在操纵杆发作和偏移之前，在100毫米窗口中估计的时间距离和发射速率之间的关系（图3B）。一些神经元在操纵杆发作时编码距离，其他神经元在操纵杆偏移中，少数神经元在发作和偏移时都具有距离的代表（图3B；请参见方法）。我们还进行了互补的目标降低分析，以量化人群水平的发作和偏移编码（图3C）。与单神经元分析类似，我们发现在操纵杆发作和操纵杆偏移量的距离的跨验证的编码轴（图3D）。但是，在操纵杆发作处的距离的编码较弱和/或仅在距离的子集中（图3D，蓝色）。相比之下，两只猴子中的种群神经状态与操纵杆偏移之前的距离有牢固的线性关系（图3D，绿色）。这些结果揭示了EC中的目标间隔（或距离）的两个互补表示：一个代表导航开始（跨越初始状态）的所需距离，另一个跟踪在导航期间（跨端子状态）传播的距离。这两个信号可能在导航中起作用。前者可能会在导航开始时初始化动力学， 后者在导航期间跟踪当前状态。在EC中存在强偏移编码的存在与大脑其他区域的横向活动不同，与经典时间间隔生产任务相关。在不涉及心理导航的定时任务中，目标间隔通常由初始状态和坡度编码，而不是在渐渐达到共同阈值32,33时最终状态。我们的发现表明，支持通过时间进行心理导航的神经计算与支持产生标量时间间隔的且没有中间标记的神经计算不同。 　　接下来，我们将坡道斜率的编码属性与点火速率的编码属性进行了比较。具体而言，我们量化了目标间隔在操纵杆偏移之前的300毫秒窗口内的发射速率或发射速率的斜率（-550 ms至-250毫秒相对于操纵杆偏移量）的程度。对两者的直接比较表明，由于点火速率的斜率，由于发射速率引起的距离效应明显大（扩展数据图4E）。该结果进一步凸显了随着时间的流逝，精神导航的独特签名，因为与WTH经典的时机任务进行了比较，在该任务中，调整坡度具有中心角色33。总之，这些结果表明，EC中坡道活动的主要特征是对操纵杆偏移附近的时间距离的编码。 　　在我们的实验中，距离并非完全独立于地标身份。例如，最终地标是唯一参加最长距离的地标，而中间的地标从未这样做。因此，EC中距离编码的存在可能是神经元对特定地标的选择性的副产​​品。为了区分距离编码和地标选择性，我们对距离进行了四向方差分析（ANOVA），启动具有里程碑意义，目标地标和方向作为因素。我们发现，与距离相比，起始地标或目标地标解释了操纵杆偏移附近的神经射击率的差异明显较小（扩展数据图4F，G）。这一发现与单个地标的EC编码距离不变，这是任务结构的更抽象和可推广的表示。 　　在任务调节的EC神经元中内源产生的周期性活性的存在与连续吸引者网络（CAN）12,13,14的行为一致。因此，我们询问我们人群中的周期性EC神经元是否展现了吸引力动力学期望的特征。CAN动力学的一个关键特征是，跨细胞对的相对射击阶段的分布在条件下是在跨细胞对的。12,13。为了在数据集中测试这一预测，我们测量了在两种情况下与PI最高的同时记录的EC神经元之间的成对相关性 - 在心理导航和ITI中。我们发现，在190个独特的细胞对之间，在MNAV和ITI条件上保守了细胞对之间的相对相的分布（图3E和扩展数据图5A – D）。值得注意的是，两对之间的相关结构在两个时期之间相似（猴子A：R（188）= 0.84，p << 0.0001; monkey m：r（292）= 0.86，p << 0.0001）。这一发现是强大的，并概括为所有任务时期，包括推理时期（在开始和目标地标表示，但在心理导航之前），错误试验以及两个运动方向（扩展数据）（图5A – D）。 　　这些结果提出了两个关键问题。首先，哪种电路机制使EC可以学习和回忆外部地标的时间结构？第二，这种召回对行为的影响是什么？为了解决第一个问题，我们改编了导航期间为啮齿动物中的GC开发的罐模型，以模拟MNAV期间的神经动力学。CAN模型由具有横向相互作用的神经元组成，这些神经元会导致重复凸起的模式。这些凸起在存在速度输入的情况下移动，从而支持路径积分。此外，与外部地标相关的输入可以减少在路径集成期间积累的错误35,36,37,38。 　　为了使CAN模型适应MNAV，我们做出了三个假设。首先，我们假设在操纵杆偏转期间的效率复制和/或重申性提供了更新CAN状态的速度输入，正如在Abstract Spaces中的路径集成所建议的5。其次，我们假设模型单元与“地标”神经元（LMS）相互作用，这些神经元（LMS）在存在时传达了有关外部地标的信息，这与被认为如何影响EC活动的地标信息一致。28,39。最后，我们假设CAN和LM单元之间的连接是塑料，这是学习认知MAPS27,40的关键组成部分。我们认为，在NTS期间，这种可塑性可能会增强LM活动与匹配动力学单位之间的连接，从而使MNAV期间的LM活动可以在地标被看不见时重现LM活动。我们使用一个简单的模型测试了这个想法，在该模型中，LM单元从外部地标以及与不同的相位和周期性相关的CAN单位（即类似于啮齿动物的GC模块）通过塑料突触（图4A）。在存在外部地标的情况下，修改了突触，以便可以输入模仿外部输入的输入，当外部输入熄灭时，可以单独使用驱动器，能够模仿外部驱动器（图4B和扩展数据图6A，B）。对于MNAV任务的特定参数（地标之间的0.65 s），该模型能够使用LM驱动LM，其相位和频率与外部时间结构匹配的CAN单元子集（图4B）。这个简单的模型提供了一种候选电路机制，用于在EC中存储外部地标。 　　该模型提出了有关数据中细胞与细胞相关模式的源的问题（图3E）。通常，我们建议三种可能性。首先，周期性神经元可以与导航期间记录的啮齿动物中记录的地标细胞同源。其次，我们的周期性任务调节神经元可能与啮齿动物中的GC细胞同源。内源性周期性和保留的细胞 - 细胞相关性的存在与GC解释更一致，而不是与以前的假设相比。但是，我们发现数据中细胞 - 细胞互相关的相对相分布的聚类明显更严格，这与啮齿动物中的GC的预测不同，这使得GC解释的解释尚无定论。最后，我们人群中的周期性神经元可能既不是地标细胞也不是GC，而是在EC的功能架构中的一部分吸引子网络的一部分，该网络能够为地标生成记忆痕迹22,23,24（有关详细讨论，请参见补充信息）。 　　接下来，我们询问内源地标如何影响心理导航期间的模型行为。为了解决这个问题，我们比较了两个模型 - 一个模型具有内源性的学习和重建地标的能力，一个没有它。没有学习地标的模型通过整合嘈杂的速度输入（图4C，黑色）和产生的时间距离，其标准偏差随基本间隔线性增长（图4D，黑色），模仿众所周知的间隔时间量表41,42。相比之下，学会产生地标的模型的动力学与重置的事件相吻合，与地标的时机一致（图4C，红色）。换句话说，每个内源地标都暂时“固定”了主动颠簸并减慢了网络模式的运动，并充当动力学的瞬态重置。可以通过LM输入如何与CAN相互作用来轻易解释这种重置机制。LM输入提供了对罐状态的局部稳定性，从而使其对速度输入的响应较低。 　　在空间导航中，外部地标被认为是有助于减少导航错误的锚点14,35,36,39。一个有趣的假设是内源地标具有相似的错误校正函数。如果是这样，预计可变性会在心理导航期间的重置事件中定期减少。为了测试这种可能性，我们测量了模型单元的Fano因子（即，方差除以均值除以均值），这是导航时期期间时间的函数。正如存在重置事件所预期的那样，单个单位的FANO因子周期性周期性的变化为0.65 s。进一步的模型模拟表明，FANO因子的周期性紧随其后单位激活的周期性（扩展数据图6D）。 　　在模型中对周期性FANO因子的观察激发了对EC中神经活动的类似分析。值得注意的是，许多EC神经元具有周期性的FANO因子，该因子被紧密聚集在0.65 s左右（扩展数据图8A，D）。这种周期性不是发射速率基本周期性的副产品，并且在非周期性活性的神经元中也很明显（扩展数据图8C，F）。猴子M的神经元的比例为43％（378/864），在猴子A中为55％（341/614）的比例。这些结果突显了与EC网络中内源性地标的激活相关的减少错误过程的可能性。 　　接下来，我们试图检查这种减少错误方案对行为变异性的影响。在经典的时间间隔生产任务中，行为的特征是标量变异性41,42，即，其标准偏差尺度与基本间隔相比。在没有地标的情况下，在CAN模型的行为中也是如此（图4D，黑色）。相比之下，具有内源地标的输入的模型表现出亚量表的可变性，即，其标准偏差随着基本间隔而倍增的变异性（图4D，红色）。我们通过非线性回归验证了这种子宫性，其中标准偏差和平均值与指数小于统一的指数有一个幂律关系（s.d. = a×平均值+c; h0：b = 1; h1; h1; h1; h1; b <1;单尾t检验（999）= −11.29，p << 0.0001）。这种关系与通过将较长间隔划分为较短的过程42,43来降低可变性的过程一致。 　　该观察结果尤其表明，猴子的行为也可能表现出亚量表的变异性。为了测试这一预测，我们构建了两个生成的贝叶斯模型（图4E，F）。两种模型都将矢量长度（图1B）的先验分布与嘈杂的测量结合在一起，并使用后均值来产生贝叶斯估计（扩展数据图9）。然而，两者对心理导航时期的定时变异形式做出了不同的假设。第一个模型假设标准偏差具有平均值，与忽略地标（无重置）一致。第二个模型假设较长的时间距离分为0.65 s的倍数，从而导致标准偏差与平均值之间的串扰关系（请参阅方法），这与具有与内源地标相关的中间重置一致。将这两个模型拟合到猴子的行为中，我们发现具有中间重置的模型明显优于没有重置的捕获行为的模型（图4G）。这一发现提供了进一步的证据，表明通过心理导航来支持时间的神经机制在质上与与经典间隔时间相关的神经机制不同。这些结果共同对使用内源地标的心理导航如何引入神经动力学以及产生的动态如何降低行为变异性的方式提供了一种机械理解。 　　我们的结果为精神导航期间在EC中募集认知图的认知图提供了令人信服的证据，这与人类成像实验的先前发现一致。最接近我们工作的结果来自人类的虚拟现实实验，该实验发现EC中的一组“记忆跟踪”细胞在参与者按下按钮之前不久就被激活，以期达到隐形Landmark23。由于该研究中的目标地标是看不见的，因此报告的记忆跟踪细胞可能与我们研究中的周期性神经元重叠。然而，在运动反应之前被激活的细胞在新皮层中被广泛扩展，并且可能与在没有运动反应的情况下支持内源性活性产生的细胞不同。例如，同一项研究发现了扣带回皮层中相似的记忆痕迹细胞的证据，并且先前的工作在其他大脑区域（包括顶叶皮层和内侧额叶皮质44）中发现了这种激活。的确，无论神经元是否具有周期性活动，我们在操纵杆偏移时在试验结束时在数据集中发现了类似的电机制备信号（图2和扩展数据图10）。因此，需要进一步的工作来测试EC中的细胞之间在运动反应前不久激活的细胞与驱动内源性周期性活性的细胞之间的关系。 　　我们的工作提出了有关EC的架构和功能的几个问题。EC中的周期性活性和保留的细胞 - 细胞关系让人联想到啮齿动物中的GC12,13,45，即使它们可能是功能上独特的集合，也暗示了功能上具有功能同源的低维连续吸引子体系结构。另外，周期性神经元可能是最近在啮齿动物MEC46和人类EC47中发现的同一类神经元的，它们的周期性从几秒钟到几分钟不等。但是，如果没有严格的行为控制研究，就很难确定这些新发现的周期性神经元是否都是相同的细胞类型，或者它们是否具有相同的功能目的。周期性动力学的内源性表明这些神经元获得了内源性速度输入。该输入可以通过推论的放电或重申操纵杆的继续挠度来轻易提供。但是，要使周期性活动与记忆地标的时间组织匹配，系统必须校准速度增益或调整EC内或两者兼而有之的吸引子景观，以便输入导致适当的周期性。我们通过HEBBIAN学习验证了该方案的合理性，但是该系统中发现的其他突触可塑性机制是潜在的替代方案48。 　　许多EC神经元表现出渐变活性49。这种坡道活动可以在内侧颞叶中产生，也可以在外部提供。在内侧颞叶中，在EC9,19,19,5151,51,51,52,53,54和Hippocampus20,21中的神经元之间的反复相互作用可能导致这种倾斜活动。例如，整体抑制色调的调整可以在EC路径集成网络中创建渐变活动。另外，坡道活动可能是由顶部和额叶区域的其他皮质回路提供的，这些电路已知在定时任务中会产生这种活动32,44,55,56。EC内连续渐变与离散周期活动之间的相互作用对于校准和学习可能很重要57。EC中内源性活性的阶段和周期性的事实证明了猴子的逐审时期行为与这种持续的校准是一致的。 　　我们关于在操纵杆发作附近的距离编码的结果为大脑在推理时期内使用的起始和目标地标的可能性确定目标的方向和距离的可能性提供了支持。操纵杆附近的距离编码反过来又带有有关地标数量的信息。另一种可能性可能是EC沿着地标线编码各个图像。如果是这样，我们预计在操纵杆时，发射速率会偏移时会携带有关目标图像的信息，而不是传递的距离。这两种计算策略之间的关键区别在于，后者是高度上下文化的，并且仅适用于特定图像集，而前者只要图像序列以相同的方式构造，前者就会促进对新图像集的概括。EC中的偏移编码方案与猴子学习任务的一般结构的想法是一致的（扩展数据图4F，G）。基于以前的工作，比较了EC和海马58,59,60的活动模式，因此在海马中可能更强烈地存在图像编码方案是合理的。 　　我们的建模工作还为将来的实验做出了预测。首先，在近期内侧颞叶27,35,36,37,40的模型中，EC和推定的“地标”细胞之间存在塑料突触是一个重要的假设。我们的工作强调了这种可塑性在心理导航中的潜在作用，并强调了研究这种机制的生物学基础的必要性。其次，我们的模型对于该系统是否可以通过调整速度增长或是否需要通过调整吸引子的景观来灵活整合不同速度输入（例如不同的操纵杆速度）的不可知点。可以通过逐审的速度改变速度，并提供有关速度的视觉反馈（例如，通过流场）而不揭示中间地标。第三，EC神经元表现出周期性的Fano因素。我们能够根据内源地标输入对网络动力学的重置效应的基础，在模型中考虑了这种现象。该观察结果表明，长期以来在空间导航中长​​期注意到的地标依赖性误差机制38也可能适用于认知计算，因此值得进一步研究。 　　最后，我们考虑了我们发现对其他行为环境和神经系统的影响。许多行为，例如无声计数和精神彩排，都涉及穿越没有感觉输入的结构性记忆。尽管我们几乎对这些高级认知行为的精确神经机制一无所知，但我们注意到它们与我们的心理导航任务具有计算上的类似成分。例如，无声计数可能依赖于类似于我们在EC中发现的动态：一个具有间歇重置的计时器。如果是这样，这种行为可能依赖于连续的吸引神经系统，该神经系统将无声视为抽象地标。这也可以解释为什么计数降低可变性42。考虑到这些考虑，我们希望我们的工作将有助于对内存系统中认知过程的电路级别的理解。