乙烯基环丙烷的动态立体体有金属自由基

　　尽管有机自由基的反应性原理已经建立了良好，并且在合成方法发展中发现了广泛的实施5，但基于金属自由基的反应性的应用相当少得多，尤其是在均质催化和发现潜在独特和具有反应性模式的情况下。金属自由基催化是通过开放式金属络合物和整个催化周期中的中间体进行的1,2,3。该概念在合成中的示例性表现包括Cu（I），Ti（iii）（Ref。7,8），卟啉型CO（II）或Fe（iii）复合物的根部继电器催化，这些复合物基于从金属到有机物通过covalent键合（图1）的激进特征的转置。与没有金属结合的有机自由基相比，这些催化产生的自由基已显示出具有驯服的反应性10，这也是在几种金属酶中利用的特征。然而，与基于封闭壳物种的无所不在的均匀金属催化相比，合成中金属自由基催化的剥削和实施相当得多。为了满足对更大可持续性的不断增长的需求，并利用非贵金属中奇数氧化状态的频繁发生的资本，因此对金属自由基催化的原理和潜力有了更大的了解。 　　我们在这里披露了一种金属自由基催化模式，该模式是通过非共价相互作用通过π协调开始的，这与有机自由基反应性相反，这与有机自由基反应性形成鲜明对比，并启用了乙烯基环丙烷在流动倒置下的可逆顺式/反式异构化。 　　乙烯基丙烷烷是环载或重排的有价值的合成前体，并且也是天然产物和生物活性化合物的关键结构单元，例如抗病毒剂Simeprevir（针对丙型肝炎）或Danoprevir（针对COVID-19）11,12121,12。相应地开发了乙烯基环丙烷的几何形状，即顺式与反式，影响其整体功能，而对这些基序的立体选择性合成方法已经相应地开发了13,14。尽管已经取得了显着的发展，但环丙烷构造的选择性可能是底物特异性的，或涉及多步骤过程，尤其是为了达到高映选择性以及顺式/反式选择性的努力，这对于较高替代的环丙醇均得到很好的解决，但对于1,2-固定的类似类似的类似物仍然具有挑战性，但仍然具有挑战性。互补的策略将是乙烯基环丙烷衍生物的顺式/反式混合物的不可选择的（可能是对映体）的合成，然后将其异构化朝向单个异构体。理想情况下，这个过程是对任何异构体的可转向，而没有对对映射的妥协。但是，在没有失去对映体性的情况下，可逆的顺式/反式异构化在根本上是未知的。如果可以实现的话，它可以找到许多应用，例如，在神经丙烷的战略用途中。这种物种在跨几何体中（有时甚至是唯一）稳定，并且在几种天然产品中具有特征，而顺式异构体则容易重新安排6,18。这种轨道对象控制的立体视频反应已成为总合成中的关键策略转化，但经常要求原位制造顺式异构体（由于其高反应性），这主要是通过直接构建环丙烷环的直接构建来实现的。建造更稳定的反二甲基环丙烷，然后与CIS异构化需要高温（约200°C） 并在种族化19,20,21,22下发生。这种热或光化诱导的均种均种均应伸对径向中间体23也可以触发替代替代的环丙烷的顺式对频率异构化，并且在较低的温度（80°C）24中，在较低的温度下，在范围内，在范围内，也可以在较低的温度（80°C）上进行适当的金属络合，但在范围内，伴随范围的跨度跨度跨度跨度的跨度跨度跨度跨度跨度跨度跨度跨度的跨度跨度。异构化也可能发生在极地机制中，通过Zwitterionic中间体，氧化性25，还原性或在路易斯酸催化下，对于特定的底物，具有对映体性的类似挑战（即，其损失）18，尽管最近在光化学上辅助了chiral catalys的速度7 catirity catylys catirity catirity catirity cacty cacty cacty caceny cacky s cacty s cacty s cackynecy有显着良好的进步。在升高的温度下，有珍贵金属（AU，RH）的顺式/反式异构化的报道为28,29,30,31，尚未（即范围）和立体特定性（尚未建立）。另一方面，已经探索了基于Ni，PD，RH，IR或FE的过渡金属催化，以增加乙烯基环丙烷烃的添加，然后随后随后随后的化学（例如，重排，环加成，环加成）降低了RING-STRAIN 32,33,33,334,34,35。 　　我们先前报道说，N-核细胞碳（1,3-双（2,6-二异丙基苯基）-1,3-二氢-2H-2H-2H-咪唑-2-甲基-2-甲基-2-甲基; IPR）衍生的Ni（i）二聚体1与双键相互作用，与双键相互作用，以触发同型Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni – Ni-ni-ni-ni-ilef ni（olef）。这种π协调金属自由基中的激进特性主要位于Ni-Centre，因此这种金属自由基与上述所介绍的共同附着的金属自由基不同，在其中，激进特性主要通过π键合的cleavage和Csp2-hybriD carbon-carbriD-carbon-carbon-carbon-condripred carbond-carbon-condripred carbond-carbon-condripred rad carbon-condripred rad carboind canbone部分。先前发现Ni（I）金属自由基 - 烯烃复合物具有重组的固有驱动力，该驱动力是在选择性烯烃迁移中杠杆化的36。我们使用特定二苯基取代的乙烯基丙烷的初步测试表明部分异构化而不是开放，这从根本上质疑了乙烯基甲丙烷的有效性作为机械探针，以测试基于金属的自由基中间体。 　　迄今为止，决定异构化与开放的因素都没有得到阐明，也没有在合成中这种反应性的更大范围和潜力。因此，我们着手解决这些基本问题，以设计对乙烯基环丙植物的选择性和普遍的异构化，而不会造成任何对照的侵害。 　　We initially set out to study the reactivity of Ni(I) dimer 1 with the 4-methoxyphenyl-substituted vinylcyclopropane 2 and evaluated various reaction parameters, which ultimately revealed that, with only 1 mol% of catalyst at room temperature, the cis-cyclopropane 2 was fully transformed to the corresponding trans-isomer within 5 min (in 90:10 trans:cis selectivity and 98% yield) in二恶英（或四氢呋喃）。考虑到不含Ni的异构化需要在200°C以上的超过200°C下加热，这种温和的速度和极端速度非常明显（参考文献20）。 　　如上所述，假定热异构化是通过均种均质分裂和径向中间体进行的，如果使用手性的起始材料，这些中间体会伴随着立体化学信息的丢失。因此，我们接下来检查了同构化的潜在保留对映体性的潜力。为此，我们准备了（R，R）-CIS-2在> 99.9％的对映体过量（E.E.）中，并将其遵循相同的异构化条件（图2A）。在98.8％E.E.的对映体保留下生成相应的转运2。（占88％的产率）在室温下5分钟内使用Ni（i）二聚体1的1 mol％。据我们所知，迄今为止，乙烯基甲丙烷丙烷的轻度和快速顺式/反式异构化迄今为止没有任何侵害的映体性。 　　我们对产品的绝对立体化学的仔细检查表明，从乙烯基取代基远端的碳在异构化过程中有选择性地反转（R，S）-Trans-2（图2A）。因此，Ni（i）必须对整体反应路径产生深远的影响，在锁定与乙烯基取代基相邻的立体中心，同时还影响了整体驱动力，以偏爱紧张的环形，环锁定的产物而不是环上开放/重排的产物。 　　为了获得更大的见解，我们在CPCM（1,4-二恶烷）M06L/DEF2-TZVP // MN15/6-31G（D）（SDD）理论水平上进行了计算研究，遵循全面的方法评估（请参阅补充信息）。计算表明，由于二聚体1中相对较弱的Ni – Ni键，均应对Ni（i）单体的均利性分裂和烯烃对烯烃的π性配位很容易发生。乙烯基环丙烷仅用作Ni（i）的π-凸 - 没有诱导自由基特征，仅诱导有机部分，仅驻留在[Ni（i）Cl（ipr）]上，其中88％的自由基位于Ni（I）的Dxy Orbital中（I）（图2C）。然而，这种金属自由基 - 烯烃复合物的几何变化从四面体到平面平面布置，自由能高4.3 kcal mol-1，导致对乙烯基环丙烷的部分诱导（有关详细信息，请参阅补充信息）。随后的环丙烷C -C键裂解以15.8 kcal mol -1的总体激活自由能屏障进行进行，并且终结为7.4 kcal mol -1。开环的中间体INT2是几何形状的平面平面，偏爱的状态是损坏对称性的，两个电子中的两个电子旋转位于Ni（ii）中心上，并且一个位于远程碳上的自由基，这是由于环丙烷中CC键的均利性分量而产生的。我们对直接在环丙烷环中直接添加潜在的Ni（i）/Ni（I）/Ni（I）/Ni（III）氧化添加的氧化添加表明，尽管可以通过Ni（I）直接添加较高的能量过渡态，但随后将NO NI（III）中间体形成。取而代之的是，内在反应坐标也导致INT2（有关其他详细信息，请参见补充信息）。中间INT2的旋转很容易，以ΔG的激活自由能屏障的速度进行操作，= 2.2 kcal mol -1，随后的环闭合相对于打开的中间体，在热力学下是在热力学下坡（图2C）。只有碳（B）是可旋转的； 碳（a）的构型通过形成Ni（ii）–π-亚利综合体的形成。我们的计算表明，INT2的任何替代异构体（或旋转状态）可以允许碳（a）反转的能量（a）的能量高7-25 kcal mol -1比过渡状态（用于环闭环TS3）高（有关其他详细信息，请参见补充信息）。因此，在Ni（i）catalysed异构化（而不是热异构化）下观察到的缺乏种族化，这意味着，尽管在两个过程中正式地进行了中央环丙烷键的同型分解，但Ni-coortination发生了Ni-Coortination，NI-Coordination锁定了一个恒定的锁定，仅通过一个π-易于构成复合物，仅在一个中心旋转，仅旋转一个旋转（并旋转）。 　　与有机自由基反应性的另一个显着区别是，在戒指开口时，添加有机自由基在应变释放方面提供了更加稳定的自由基，也可以通过芳族取代剂获得共振。相反，对于Ni（i）金属自由基，自由基在Ni-Centre上显然更稳定在封闭环丙烷形式的Ni-中心上，其中乙烯基环丙烷主要用作π-岩体。因此，应谨慎使用所谓的“激进时钟”来测试金属基自由基的中间。 　　最后，计算的曲线还表明，Ni（I）结合的顺式和反乙烯基环丙烷在能量方面仅具有很小的差异，这表明异构化过程的完全可逆性。均衡最终通过Ni（i）的协调/解配来转移，以达到反映基板本身固有的顺式/反式偏好的总体顺式反式比率。对于化合物4，观察到的比率确实与CIS和反式异构体的底物的自由能差相匹配，即1.8 kcal mol-1。这表明，在评估顺式和反异构体的固有能量差时可以很容易地预测异构化的总体选择性。 　　为了进一步确认该过程的金属性质，我们检查了一个单独合成的IPR-corm-corm-cord-crigand衍生的Ni（i）单体是否会触发从二聚体1开始时观察到的类似反应性。到此，我们合成了，我们合成了已知的吡idine（ipr）ni（IPR）Ni（IPR）Ni（I）ni（i）单体3（I）的温度（ipr）cod。在60分钟内，导致类似的异构化至Trans-2的89％（图2B）。我们的电子顺磁共振（EPR）测量3在二恶英或添加的cis-2底物中给出了具有金属基自由基中间体的特征的不同信号。虽然二恶英中的Ni（i）二聚体1是EPR静音的，并且与其二聚体低自旋构型一致，而添加了底物CIS-2，但EPR频谱显示出基于金属的自由基的独特信号特征，这将与我们的上述计算和提议的途径保持一致。 　　Ni（COD）2/IPR以前已用于乙烯基环丙烷的重排32,38。计算支持与Ni（0）2相比，该过程在2个kcal mol-1的总体激活屏障中比基于Ni（I）基于NI（I）基于Ni（I）基于NI（I）的CIS/Trans Ismerization高至少10 kcal mol-1（参见补充信息）。我们使用Ni（COD）2/IPR的测试显示反应性降低，并且对溶剂，底物和温度的依赖性很强，总体上表明催化剂的催化剂概况。确实，我们能够检测到原位形成的Ni（i）的EPR信号特征。换句话说，Ni（COD）2/IPR可以进行重排和/或原位形成Ni（i）（参考文献39），总体上导致产品混合物（请参阅补充信息）。 　　为了测试异构化的更广泛的合成潜力，我们着手检查替代性乙烯基丙烷基序。芳族掩埋的变化没有明显的影响。isomerization was equally rapid (5 min, room temperature) and efficient, yielding approximately 90:10 trans:cis selectivity with 82–98% yield with methoxy (2), alkyl (5–6) or trifluoromethyl-substitution (7) as well as heterocyclic motifs, such as a benzofuran-substituted vinylcyclopropane (9).相同的最终顺式：反式比率导致了独家顺式异构体或顺式/反式混合物的异构化。除芳香替代品，乙烯基环丙基酮（芳族和脂肪族，10-12），酯（13-15），酰胺（21-22）以及Weinreb酰胺（23）也有效地异构化，在高选择性和产量中，在稍长于15分钟的温度下，在高选择性和屈服的情况下，在高选择性和产量中相应的转换。即使是催化剂1的5 mol％，即使是在室温下15分钟内也可以很好地耐受羧酸，并在15分钟内交付17。 　　接下来，我们研究了N-甲基氨基二乙酰基硼酸盐（BMIDA） - Pinacol硼苯甲酸酯（BPIN）和胚芽取代的乙烯基环丙烷的异构化是否也是可行的。鉴于这些模块化平台可以在（立体特异性）衍生化40上访问各种化合物的能力值40，我们设想这些构建块作为顺式/反式混合物的直接构造，然后是Ni（i） - catalysed-catalysed富集到trans-isomer的值。实际上，我们观察到在稍微更强制的条件下（60°C和/或延长的反应时间）时，我们观察到了24-26的便利异构化。Capitalizing on the rich stereospecific diversification chemistry of the boronic ester unit can thus allow formation of substituted trans-vinylcyclopropanes with rests that might either be incompatible with Ni(I) catalysis or for which the inherent cis/trans stability difference of the substrate itself may not allow discrimination or induced selectivity in the reversible Ni(I)-catalysed isomerization process.例如，烷基取代版本就是这种情况，仅批量的取代基（20）提供高的跨热动力学偏好和选择性。 　　随后，我们检查了是否也可以耐受乙烯基基序上的其他取代，并合成烷基环丙烷（19，28-36），其中包含E或Z几何形状中的内部烷烃。尽管发现这些情况需要较长的反应时间和温度升高，但在烯烃（Z或E）几何形状的完全保留下，在所有情况下都可以看到高晶体。烯烃没有异构化；仅与我们在图2C中的机制以及INT2中锁定的π– Allyl构型相一致的环丙烷异构化。同样，还耐受了1,1二取代的烯烃（19、35-36）和较高的环丙烷环（18、19）的替代，并且在没有乙烯基群的情况下，起始材料已完全回收（27）。 　　接下来检查了该过程的可伸缩性。为此，我们使用了1 g环丙烷16；由于它是一种液体，因此我们省略了任何溶剂并尝试将整洁化合物的异构化添加，仅在室温下3.5 h后仅增加0.5 mol％的Ni（i）催化剂1。在室温下3.5小时，92：8 Trans：16的顺式混合物的产生和隔离为93％。不需要添加剂，溶剂和加热，只需要微量的非副ni（i）金属自由基，并且在此过程中保留了完全的原子经济。 　　如上所述，立体声音时的最终顺式跨比取决于基板本身的固有能量先决条件。鉴于异构化的可逆性，如果进行多个基于Ni（i）的异构化，则应将跨异构体的任何去除，然后将其进一步富集到其余混合物的更多反异构体。为了测试这种“迭代热力学分辨率”的可能性，我们研究了Weinreb Amide 23的50:50顺式/反式混合物，该混合物在1 H Ni（I）催化后的91：9 Trans/Cis混合物，如图3A所示。我们发现，通过色谱柱色谱法轻松分离了81％的转型产品，其余混合物重新注射到另一轮Ni（I）异构化。然后重复此顺序分离/异构化。经过三轮热力学分辨率后，以97％的产率获得了反式23，超过99：1非对映选择性（图3）。鉴于在高E.E.中获得1,2分取代的环丙烷方面的现有方法论挑战。和非对映标比（D.R.），基于金属自由的迭代热力学富集是一种强大的下游操作。除了1,2-二苯甲酸，我们还进一步考虑了对映射的37对照，它具有必需的药理的状态，因为它不仅是抗病毒药物Simeprevir和Danoprevir的关键基础（分别针对肝炎和Vovid-19），而且在术中进行了整体审查。已经开发了37个大规模的工业过程41。我们设想，基于NI的迭代热力学富集对相反的对映异构体可以极大地推进新的抗病毒药物的制备，发现和大规模合成（基于其他现有过程）。实际上，基于Ni（I）的三轮富集转换了1 g对映射（1R，2s）-37（1：99 D.R.，超过99％E.E.） 到99：1 D.R.中的单个对映异构体（1s，2s）-38，超过99％E.E.（收率为91％）。在这种情况下，这两种分离技术，即结晶和色谱柱色谱法都有效。 　　为了进一步利用异构化的可逆性，其保留立体化学信息及其异常温和的独特能力，我们接下来考虑将研究扩展到神经丙烷丙烷。我们认为已确定的机械特征是促进这种战略转化的理想匹配，因为基于Ni（I）的异构化的可逆性应导致任何形成的CIS-1,2-二甲基环丙丙烷丙烷可以进行立体特定的COPE型重排，因此从Equilibrium中删除。总体而言，应在保留对映体性下的dipinylclopane的第一个反热动力学反式异构化异构化，然后是COPE型重排以产生对映体纯纯产品。 　　作为原则证明，我们进行了（ - ） - dictyopterene a的对映选择性合成（39，88％e.e。;图4A），这是海洋藻类中特征的一类天然产物。我们将相应的七元环（即（+） - 柱状翅目C'（40）以84％的产率分离为86％E.E.的独家产物，遵循Ni（i）在24小时内在45°C下在45°C下催化异构化序列。与未取代的乙烯基取代基的立体中心远端进行的异构化进行了与图2中我们确定的机制的一致以及我们观察到的较高反应性，而我们观察到的较高的反应性，对于非取代的乙烯基环丙丙醇烷，与Ni（I）相关联（I）（i）（i）（i）（i）（cf.图3a和3a和3b）。据我们所知，这种温和的和对映异构化序列是前所未有的。已知已建立的相应的热过程已知在48小时内需要在165°C的165°C加热，并在立体化学损失下进行收益18。实际上，我们还以10％E.E.获得了七元的环。（Enantiomer-40，图4B）。 　　苯基取代的模拟41在Ni（i）催化下同样有效地进行了42。类似地，甲硅烷基烯醇43平滑至44，最终在脱乙酰基时产生了45个酮45。据报道，在230°C的加热下（参考文献42）进行了类似的NI，热过程，并发现了自然产物合成中的应用6。 　　接下来，我们考虑了循环几何形状中包含乙烯基取代基之一的变体，该变体将在对比动力学的反式转换异构化下，然后进行COPE型重排，从而产生融合的双环产物。这种过程，但热诱导（超过130°C）已在策略中用于合成，包括天然产物（例如（+/-） - beta-himachalene43或karahanaenone44）。我们观察到，在金属自由的催化下，类似过程在60°C的干净度发生在60°C，从Trans-1-（2-乙烯基环丙基丙丙基）Cyclohex-1-烯开始，并在97％的产量中传递了融合的自行车46（图4C）。相同的过程与较大的环（47）或一个含有杂原子（48-50）同样有效。 　　接下来，我们考虑了从反二甲基环丙烷开始的螺旋细胞的合成（图4D）。在80°C的Ni（i） - 金属自由基催化下，我们在24小时内获得了68％的螺旋细胞52。Silyl Enol Ethers也顺利进行（在60°C下），我们在相应的Silyl烯醇醚（53、55）脱触后生成了相应的螺旋环酮（54、56）。先前在230°C的热进行了热进行此类硅烷烯醇的重排（参考文献18,42）。 　　总而言之，该报告揭示了Ni（i） - 金属自由基的明显反应性，与有机自由基或许多封闭的金属催化剂相反，它不会导致在释放下释放（DI）乙烯基环丙丙烷的环，而是在选择性异构化的情况下散发出可逆性的异构化（均为单一的cortere inverserion）。鉴于非副金属物种中奇数氧化态的明显流行，这项研究进一步表现出了增强合成工具箱的潜力，并满足了对化学过程中更大的可持续性和较低能源使用的全球需求。