用一氧化二氮的苯酚催化合成

　　温室气体的排放越来越多代表了全球环境威胁，解决这一问题的策略是近代研究的重点1,2。从可持续性的角度来看，高于传统降解的化学过程的发展和重新利用这样的气态副产品，例如有用的合成子来生产有价值的化学原料。尽管CO2或CH4作为通过催化策略的有机合成的碳源的再生重新估计已引起了很大的关注12,13，但兴趣的兴趣较少，而兴趣却少于全球变暖的另一个主要贡献者的化学转化：N2O。政府的报告和最近的科学证据都警告说，这种被低估的气体在大气中的存在越来越高3,4,5。N2O的全球变暖潜力>二氧化碳的300倍，在> 100年的大气中半场分解了。人类活动加速了排放，估计每十年2％的N2O增加率。然而，通过可持续合成的角度进行的详细分析为N2O重新估计提供了独特的机会，因为它代表了一个极好的O-ATOM来源：它很容易获得，无毒（笑气），并将良性N2释放为O e驱除的副产品。相反，N2O是一种惰性气体，其激活需要高温（140-350°C）和压力（50-200 bar），导致有限的有机合成氧化剂的应用有限。7,8,14。然而，N2O的结构吸引了化学家，他在详细的协调模式及其反应性的研究中研究了很多金属配合物9。但是，很少有报道集中在其向C型键10,15（可以说是有机合成中最有价值的债券之一）形成的激活上，因为它可以允许获得高度令人垂涎的醇，醚，环氧化物等。仍然， 这几个例子依赖于传统的金属 - 氧反应性，这需要高温（100-200°C）和压力（10 bar）11或长反应时间（每周1吨）16（图1A）。在开创性的报告17中，观察到了根本不同的结果：暴露于N2O大气中时，可以将O原子插入复合物1的HF键键中，并在挤出N2的情况下锻造所需的HF = 2）。然而，随着O原子的竞争性转移到氢化物配体，也产生了区域选择性问题，从而产生了HF = O型H络合物（3）。Mechanistic studies on the O insertion step into various M‒C(sp2) bonds using N2O, peroxides or oxygen suggest that an organometallic Baeyer–Villiger (OMBV)-type mechanism is operating, whereby the anionic carbon migrates to the coordinated O atom, forging the M‒O‒C bond18,19,20,21,22,23.基于这种反应性，我们旨在解锁N2O作为O-ATOM源的潜力，这是苯酚的根本不同的催化合成。在芳基卤化物中的规范过渡 - 金属催化苯酚合成中24,25,26,27,28，th-e c（sp2） - 键形成步骤通过核仁o源的完善的配体交换进行。在用芳基的还原消除时，形成所需的C（SP2）键键，而金属中心被降低了两倍（图1B，左）。在这些情况下，O的来源通常是H2O或基于原始O的亲核试剂与导致相应苯酚29的基础结合使用。在本文提出的替代催化循环中，C（SP2）-O键形成的基本步骤资本利用了OMBV型机制：在N2O配位到金属中心时，最终将亲电O插入M = M = M型键，并以N2的并入形成N2（图1B，右）。与酚的传统合成相反，在C键形成后，金属中心的氧化状态保持完整， 因此需要外部还原剂关闭周期。为了策划这一还原过程，我们将注意力集中在NI上，并通过单电子转移30,31,32在不同氧化状态之间进行操纵的能力。在这里，我们证明了一种具有有机金属络合物的N2O激活的机械指导方法导致使用N2O作为亲电的O Source 33从芳基卤化物中产生轻度和选择性的催化性合成。温和的条件（25°C和1.5-2 ATM）允许在包括碱基敏感的部分在内的各种官能团来容纳各种官能团，从而为当前技术提供了正交的策略（图1C）。 　　为了研究MC（SP2）氧化的可行性，我们从以前的工作中汲取了灵感17，其中N2O被证明与某些磷酸Ni（II）复合物反应34,35。为此，我们合成了氧化添加4的产物，并研究了其与N2O的反应性（图2A）。正如预期的那样，4迅速分解为同耦合（5）当argon下DMA中溶解时，仅检测到的原始测量痕迹（6）（路径A）。通过还原剂（如Zn）（路径B）的存在，这种反应性加剧了。但是，当氩气气氛被N2O取代时，仍然存在4个溶液的鲜红色，因此指向分解速率较慢。酸性检查后，观察到15％的苯酚产量。但是，当在还原剂存在下进行相同的反应时，使用Zn和NAI的组合时，观察到了7个较高的6的产率，获得了73％的产率（路径D）。这些结果表明，使用芳基卤化物前体基于NI催化，开发还原性催化方案的可行性。从我们广泛的配体调查（请参阅补充信息）中，可以明显看出，具有2个取代双吡啶的一般模式的三齿氮配体对于获得催化活性至关重要，具有Terpyridine（L18）（L18）（L18）和6-吡唑基-2,2'-二吡啶（L50）（L50），最高均为9（Figard）和9（图2）。对R组的分析揭示了配体的三个关键特征用于催化活性：用C型H或S代替N原子可防止催化活性（L48和L61）；吡唑单位n旁边的空间负担抑制生产性催化（L55和L58）；吡唑上的电子缺陷取代基显着降低了苯酚的产量。为了确认反应混合物中的Ni -Ligand连接，制备了复合物10并在结构上表征。使用10作为催化剂，获得75％的收率为9 因此，证实了预绑的复合物具有催化能力。L50代表了NI催化中的一个新配体平台，几乎没有例子。如图2a，B表明可能涉及形式的Ni（i）毫克（SP2）物种，我们准备了terpyridine – Ni衍生物，例如11（图2C），因为已经指出了相应的（Terpy）Ni（i） - AR的较高稳定性。至于4，在没有还原剂的情况下，11的反应不会导致苯酚形成。然而，尽管在Ortho中存在两个ME组，但在Zn和NAI存在下在N2O下进行反应，在酸性工作中获得了所需的美赛醇（12），其产量为49％。为了进一步确认正式的Ni（i）ow（sp2）在三立发菌系统中的参与，在N2O下，（tbu-perpy）ni（i）ni（i）–I（13）与PH2ZN反应。尽管据报道（Terpy）Ni（i） - ph（参考文献37）的不稳定，但获得了20％的苯酚（14）产率。这些发现表明，将Ni（II）物种降低至正式的Ni（I），并且系统中的碘化盐的存在对于伪造所需的C（SP2） - O键很重要。对晚期过渡金属的M型氧插入（PD，Ni和Fe）的机械研究表明，配体环境的细微变化也导致金属–OXO/OXYL或CONCENTED BAEYER-VILLIGER途径之间的差异Ar own键形成18,19,20,20,20,21,21,22,22,22,23。在这种情况下，我们建议在OMBV反应中提供的两个极端可能性之间的连续性中，在AR迁移之前，N2O在D9复合物中的氧插入d9复合物中的氧气插入朝向M型键和N2的形成。39。 　　随着手头优化的催化系统，审问了芳基卤化物对应物的初步范围。如图3所示，芳基碘化物在第（9、15和16）和元（17-19）位置中均具有其他卤素，使相应的苯酚具有出色的产率。诸如CF3（7），Ketone（20），Ester（21和24）或硝酸酯（22-23）等电子吸引电子基团的存在并不困难。含烷基（25），芳基（26），甚至甲氧基和硫乙基（27和28）等电子粉状取代基，均以良好的产量递送苯酚。此外，氟衍生物（29）也具有苯基C键H键的苯酚合成，尽管产量为38％。还原耦合的经典特征是，位于正位的空间障碍会阻碍反应性。实际上，来自indanone（31）和1-氯-2-碘苯（30）衍生物的C键键形成略有下降的产率。与30相比，以79％的收率获得了32，这说明了Ortho OME和NI中心的有益螯合作用。在该方案中，还耐受了甲硅化的苄基醇（33）或二乙基膦酸酯（34）。诸如吲哚（35），喹啉（36），氨基唑（37）或二苯唑噻吩（38）之类的杂环也提供了相应的苯酚。C型O键形成后容易发生氧化的底物可以在原位进行进一步的功能，这是由Pivaloyl衍生物获得的68％的产率39的体现。尽管存在于78％的生物学活性剂clofibrate的碘化物衍生物，但仍可以将78％的苯酚转化为苯酚40，尽管存在于78％的产量中。该方案不需要使用亲核烷氧基替代物，因此可以容忍碱敏感的功能，例如酯或敏感酰胺。在含有皮奈醇的底物的衍生物中观察到了这种化学选择性的一个例子。在这种情况下， 苯酚41仍以56％的产率获得，因此为经典氧化提供了正交工具。在28的反应中观察到7％的硫氧化氢产量（参考文献40），以及氟诺酚29的低产量，这表明氧插入步骤朝着oxo/oxyl-pathway的oxo/oxyl-pathway the oxy/oxyl-pathway，认为OMBV型反应。在反应完成7、9、18、25和34后，使用气相色谱 - 热传导率检测器检测到N2（图3）。当溶剂上的氧气被标记（[[18O] DMF，25％18O）时，在9中没有18O掺入18o。另一方面，当使用N15N18O（约23％18O）时，ON中的O o的22％±1在9中被标记为9（补充信息）。这些数据一起指向N2O作为O的来源。 　　芳基碘化物的相同优化反应条件允许形成更容易获得和市售的芳基溴化物。然而，需要抽出电子取代基，以使C（SP2） - Br裂解发生。从这个意义上讲，可以在高产率的情况下获得含有CF3（7），AC（20）和CN（22）的酚以及对羟基苯甲酸酯（21）（图4A）。与报告的Method41相比，与药物相关的邻苯二甲酸酯也平滑地转化为苯酚（42），从而提供了一种方法，以较少的步骤合成该构建器。还分别以65％和78％的产率获得了源自π扩展或共轭系统（如萘酯43或肉桂44）的苯酚。与当前的光介导的过程相反，在44中未观察到双键的异构化30。最后，可以耐受另一个碱敏感的基团，例如芳基甲基磺极，并以82％的产率获得相应的苯酚45。杂环溴与当前协议不兼容。 　　然后测试了用敏感部分功能化的复杂芳基卤化物。例如，含有大量弱的C型C键容易与HAT的弱C型键，以极佳的产率将empagliflozin衍生物平滑地转化为相应的苯酚（46）（图4B）。天然产物Eugenol的酯衍生物以84％的产率提供了所需的苯酚（47），突出了该过程通过金属 - 氧气途径的替代氧化的高化学选择性。尽管该方案的三联体性质，但47的合成可以缩放高达5 mmol，而产率仅略有降低（66％）。含有饱和的N型型细胞（例如哌嗪酮48，偶氮49，吡咯烷酮（Aniracetam Intermediate）50和丙酮酮衍生物51）的底物耐受性良好。绘图组激活芳基溴的要求可以变成合成优势，从而可以对激活的芳基溴化物进行区域选择性控制（52，78％）。最后，可以将用于治疗高血胆固醇的药物（用于治疗高血胆固醇的药物）平滑地转化为相应的苯酚（53），而无需改变手性和未受保护的次级酒精，酯和应激的β-内酰胺。在帕罗西汀衍生物54的转化中可以观察到类似的化学选择性。最后，图4C说明了概念概念证明了对有机合成的温室气体重新估计的潜力。现在可以结合N2O和CO2再生策略并获得Metaxolone（59），其中66％的氧原子来自废气体原料42。在乳腺癌和胰腺癌的药物候选药物（68）的合成中说明了一个更明显的例子。这三个酚类构建块可以以良好的产率从父母卤化物迅速获得（64-66）。随后的Fischer-Indole合成允许进入吲哚67，从而使Bazedoxifene合成（68） 所有O原子源自N2O（参考文献43,44,45,46）。对于前体63，可以获得42％的产率，其中1 mol％催化剂负荷可以观察到<10％的催化剂14的收率，并具有相同的催化剂载荷，并具有对父碘化物61的大量质载核化，这突出了该系统中芳基碘化物和芳基乳液之间微妙的差异。