胰腺稳态和癌变中的腺泡细胞克隆扩张

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　　胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症死亡的主要原因之一。在人体组织和小鼠模型中的研究表明，对于许多癌症，干细胞维持促进肿瘤发育的早期突变2,3。然而，对于胰腺，细胞更新的基础机制和PDAC的启动仍未解决。在这里，使用内源性端粒酶逆转录酶（TERT）基因座的谱系追踪，我们确定了胰腺腺泡细胞的罕见TERT阳性亚群，分散在整个外分泌室中。在体内稳态期间，这些Terthigh腺泡细胞通过形成扩展的腺泡细胞克隆来更新胰腺，而随机标记的腺泡细胞不会形成这些克隆。突变KRA在Terthigh腺泡细胞中的特异性表达会加速腺泡克隆的形成，并导致导管性侵入前胰腺前胰腺内肿瘤肿瘤，通过上调RAS-MAPK信号并激活下游激酶ERK（phosepho-phosso-phosso-erk）。在切除的人类胰腺肿瘤中，我们发现磷酸化ERK阳性腺泡细胞的灶很常见，并且经常包含激活的KRAS突变，这表明这些腺泡区域代表了早期的癌症前体病变。这些数据支持一个模型，在这种模型中，罕见的Terthigh腺泡细胞可以维持KRAS突变，驱动腺泡细胞的扩张并创建启动胰腺肿瘤发生的异常细胞领域。

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