科学家刚刚发现了一个可能治疗罕见的毁灭性线粒体疾病的单个分子

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线粒体＆mdash;细胞的动力室＆mdash;携带在特定疾病中突变的独特DNA，导致细胞饿死能量。现在，科学家已经发现了一个首先的分子，该分子可以扭转这些遗传疾病背后的常见突变的影响。

“它们[突变]可能引起截然不同的疾病，无法治愈。” Carlo Viscomi，帕多瓦大学生物医学科学和帕多瓦神经科学中心的副教授。

Viscomi说：“我认为这篇论文确实取得了突破，”他没有参与研究，但此前曾与一些作者合作。“这可能为这些条件打开惊人的可能性。”

Viscomi说，这项工作的局限性是，它没有证明该分子在活的动物或人中的工作状况。但是在研究的背面，科学家继续开发出类似的分子现在在与人类的审判中进行测试。该试验由椒盐脆饼治疗药进行，该论文的几位作者隶属于创始人，顾问，员工或股东。审判将测试安全性该药物在健康个体中，明年，该公司计划与线粒体疾病患者进行试验。

该团队的背景研究是启动正在进行的审判的“重要一步”，研究合着者 Claes Gustafsson，瑞典哥德堡大学医学生物化学和细胞生物学系教授告诉Live Science。

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该研究于4月发表在《期刊》上自然，专注于聚合酶γ相关疾病，称为与POLG有关的疾病简而言之。这些罕见的遗传条件会影响全球10,000人中的1分之一，是由POLG基因突变引起的，该突变代码为线粒体中的关键蛋白质。

线粒体内的DNA需要在新的线粒体中复制。线粒体DNA还必须在诸如之类的因素之后修复氧化应激损坏它。但是，周围 300个不同的突变在POLG基因中，通过弄乱了作业的酶：聚合酶伽马（POLG），使这种复制和修复过程脱离了这种复制和修复过程。

POLG突变体刺激有害突变以积聚在线粒体DNA中，导致DNA的块随时间或两者兼而有之。POLG疾病会导致各种症状在人群中各不相同，并且取决于一个人携带的突变以及他们从父母那里继承了多少份副本。Viscomi告诉Live Science：“这是极其可变的。”

Alpers-Huttenlocher综合征这是最严重的POLG疾病之一，通常开始触发2至4岁之间的症状；导致肝衰竭和癫痫发作；并在症状发作的四年内杀死。一些与POLG相关的疾病早些时候出现，出生后不久，而其他人则是在12到40岁之间，甚至在40岁之后出现的。症状在40岁以后出现的人的预后最佳和相当轻度的症状，包括下垂的眼睑和眼肌无力。

通常，患有POLG疾病的人幸存在三个月至12年之间他们的症状首先开始。

由于数百个突变触发了这些条件，因此它们在基因编辑方法中解决，例如 CRISPR，说威廉·科普兰（William Copeland），美国国家环境健康科学研究所的线粒体DNA复制小组的高级研究员兼负责人，该研究所未参与该研究。因此，各个小组探索了使用小分子治疗疾病，他的成功有限，他在一封电子邮件中告诉Live Science。

科普兰说，这项新研究的独特之处在于，它引入了“针对POLG基因突变形式的第一种药物”。他补充说，至少在实验实验中，该药物似乎“显着”改善了POLG蛋白的功能。

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研究人员认为，如果他们能找到一种增强健康POLG活性的药物，则同样的药物也可能在突变版本上起作用。他们首先筛选了270,000种化合物的多样化集合，以了解它们如何影响健康POLG的活动。这表明团队随后对团队进行了化学调整，增加其效力并对公共突变体进行了测试。他们称为分子PZL-A的优化版本。

在这项研究中，研究人员只专注于四个POLG突变体，而不是研究所有300个。但是，约有70％的POLG疾病患者至少携带这四个突变中的一个。

该团队使用一种称为低温电子显微镜的技术细节揭示了该分子如何与每个突变体和健康的POLG相互作用。该蛋白质由三个部分组成：一个“ A”成分和两个“ B”成分。分析表明，PZL-A化合物位于A和B之间的口袋中。该口袋恰好“不受最常见的致病[POLG]突变的影响”，作者在论文中指出。

通过在那里结合，该分子增强了蛋白质的总体稳定性。反过来，这又增强了其复制和修复DNA的能力，无论是否存在突变。Viscomi说：“他们没有测试所有现有的突变，但是它们测试的突变似乎是通过使用这种化合物来'救出'的。”

研究人员通过对他们探索的四个常见突变的患者进行了实验室滴度实验来支持这些初步发现。首先，研究人员耗尽了细胞中的线粒体DNA，以查看细胞能够恢复丢失的DNA的速度。用该化合物处理的细胞恢复了其DNA的速度要比未处理的细胞快得多，甚至在某些实验中还跟上了健康版本的蛋白质。

古斯塔夫森说：“我没有为这种结果做好准备。“但是我们做到了。”

谷轮同意说：“我很惊讶如此小的分子可以稳定POLG的突变体形式”，并稳定和改变了蛋白质健康版本的活性。

该团队已经开始对其他POLG突变体进行测试。古斯塔夫森说，到目前为止，他们已经发现“我们在许多其他突变中都看到了影响。”最近的工作尚未出版。他补充说，同时，临床试验刚刚开始测试与PZL-A“在结构上非常相关”的分子。

科普兰说，新发现的化合物是否会引起任何不可接受的副作用，以及它是否对人类产生预期影响，需要进行临床试验。如果确实证明这是安全有效的，”他补充说，“我假设患者一生中必须连续治疗。”

这种治疗将满足这些疾病患者的未满足需求，因为目前的治疗方法不是旨在治愈疾病，而是在管理患者的症状。